Anime Sakura Trick mengisahkan tentang 2 sahabat gadis yang masih gadis antara Takayama Haruka dan Yuu Sonada, mereka sudah lama menjadi sahabat sejak smp, hubungan mereka berdua sangat erat dan tidak akan terpisahkan.
Namun sekarang mereka berdua telah memasuki SMA dan sayangnya mereka harus berada di tempat duduk yang berbeda, karena hal itu, keduanya memutuskan untuk menjalin hubungan yang lebih dekat.
Hubungan spesial antara 2 gadis ini sangatlah berbeda yang jarang dilakukan gadis lainnya, yaitu berciuman, dan mereka terus memperdalam hubungan tersebut layaknya seorang pacar.
Walaupun begitu bukan berarti hubungan mereka tidak memiliki gejolak, karena permasalahan-permasalahan datang silih berganti membuat mereka sering bertengkar, walaupun begitu mereka berdua tetap saling memberi semangat dan dorongan untuk diri mereka, dari sinilah kisah mereka dimulai.